Fakty o pneumokokach

We wrześniu 2007 roku ukazał się komunikat w Associated Press mówiący, że szczepionka przeciwko pneumokokom Prevenar, która doprowadziła do zmniejszenia zachorowań na chorobę pneumokokową i inne choroby zakaźne posiada uboczny efekt: przyczynia się do zachorowalności na zapalenie ucha wywołane innymi szczepami bakterii:

„A vaccine that has dramatically curbed pneumonia and other serious illnesses in children is having an unfortunate effect: promoting new superbugs that cause ear infections.

Źródło: Shot may be inadvertently boosting superbugs, AP 9.17.2007

Zastanawiam się zawsze kto jest autorem takich niby naukowych komunikatów w mediach.

Prawdą jest, że „pojawienie” się nowych serotypów (szczepów) bakterii powoduje zapalenia ucha i inne łagodne choroby, ale również te same nowe serotypy bakterii powodują ciężkie i śmiertelne formy chorób inwazyjnych. Ten mechanizm nazwany został „zastępowanie serotypów” (angl. serotype replacement)  i występuje w połączeniu z szczepionkami takimi jak Hib, Prevenar, Menactra. Te preparaty są skuteczne przeciwko zawartym w nich serotypom bakterii np. streptococcus pneumoniae, tyle że są tak skuteczne, że zapobiegają również naturalnej i bezobjawowej kolonizacji tych bakterii.

I to właśnie stanowi problem!

Dla przykładu przytoczę jedną z publikacji opisującą skutki tego mechanizmu z czasopisma Lancet z 2003 roku Effect of conjugate pneumococcal vaccine followed by polysaccharide pneumococcal vaccine on recurrent acute otitis media: a randomised study. Autorzy nie zaobserwowali zmniejszenia liczby zachorowań na ostre zapalenia ucha środkowego w grupie szczepionej przeciwko pneumokokom w porównaniu do grupy kontrolnej. Mimo, że kolonizacja bakterii w jamie nosowo-gardłowej została zmniejszona po szczepieniu przeciwko pneumokokom, nastąpiło natychmiastowe i kompletne zastąpienie przez serotypy bakterii niezawartych w szczepionce.

“FINDINGS: We noted no reduction of AOM episodes in the pneumococcal vaccine group compared with controls (intention-to-treat analysis: rate ratio 1.25, 95% CI 0.99-1.57). Although nasopharyngeal carriage of pneumococci of serotypes included in the conjugate-vaccine was greatly reduced after pneumococcal vaccinations, immediate and complete replacement by non-vaccine pneumococcal serotypes took place.”

Źródło: Effect of conjugate pneumococcal vaccine followed by polysaccharide pneumococcal vaccine on recurrent acute otitis media: a randomised study, The Lancet 2003

Z publikacji Amerykańskiej Agencji CDC z roku 2005 dowiemy się, że rezultatem stosowania heptawalentnej szczepionki przeciwko penumokokom PCV7 był wzrost przypadków zachorowań spowodowanych przez serotyp 19A i wzrost lekooporności tego szczepu:

„CONCLUSION: Serotype 19A is, at present, the most important cause of IPD by replacement serotypes, and it is increasingly drug resistant. CC199 is the predominant CC among type 19A serotypes in children <5 years old. Our data suggest that some of the increase in rates of infection with serotype 19A may be due to serotype switching within certain vaccine type strains.”

Źródło: Postvaccine genetic structure of Streptococcus pneumoniae serotype 19A from children in the United States, J Infect Dis. 2005

Działanie szczepionki pneukokokowej nie ogranicza się jedynie do osób szczepionych. W ramach zbiorowej odporności flora bakteryjna osób nieszczepionych również ulega zmianom, co zostało zweryfikowane przez Amerykańską Agencję CDC. Autorzy badania z roku 2010 zaobserwowali zmiany serotypach kolonizujących się u rodziców szczepionych dzieci:

„PCV7 serotypes were largely replaced by non-PCV7 serotypes. Disappearance of PCV7 serotypes in parents suggests strong transmission reduction through vaccination

Źródło: Carriage of Streptococcus pneumoniae 3 Years after Start of Vaccination Program, the Netherlands, CDC EID Journal Home 2011

Badanie przeprowadzone na podstawie danych z lat 2002 – 2008 z 48 oddziałów zakaźnych w USA pokazało, że wśród dorosłych nastąpił wysoki wzrost zachorowań spowodowanych innymi serotypami niż szczepionkowe serotypy. Poniższy wykres pokazuje 13% coroczny wzrost liczby zachorowań i dużo mniejszy spadek zachorowań spowodowanych serotypami szczepionkowymi:

Źródło: Exposure to children as a risk factor for bacteremic pneumococcal disease: changes in the post-conjugate vaccine era, Arch Interm Med.2010

Flora bakteryjna w organiźmie ludzkim zachowuje się jak ekosystem i jak w każdym ekosystemie nie można usunąć jednego gatunku bez nieoczekiwanych konsekwencji.

Oczywiście osoby wprowadzające preparaty przeciwko pneumokokom do programu szczepień zdają sobie sprawę z powyższego mechanizmu „zastępowania serotypów”. Jednak wykorzystują istnienie tego mechanizmu jako argument do wprowadzania kolejnych preparatów z większą ilością serotypów, prawie w nieskończoność. Prevenar rozpoczął swoją karierę jako PCV7, potem PCV10 a obecnie dostępny preparat to PCV13. Wszystkich serotypów pneumokoków jest „tylko” 91. W najczarniejszym scenariuszu powinniśmy oczekiwać, że naukowcy z Wyeth Pharmaceuticals będą kontynuować rozszerzanie zawartości Prevenaru i mniej więcej w 2030 roku wypuszczą na rynek wersję PCV91.

A może nawet uda się wakcynologom doprowadzić do eradykacji tych bakterii i odnieść zwycięstwo nad naturą?!

Tyle, że to nie zadziała…Pamiętajmy, że mówimy o ekosystemie.

Pomińmy pogoń za kolejnymi serotypami pneumokoka. Zastępowanie się serotypów to tylko jeden problem, są poważniejsze. Dużo poważniejsze. Tak poważne, że mamy jedynie przesłanki dotyczące niektórych aspektów tego mikroskopijnego ekosystemu:

  • wzrost częstości występowania kolonizacji bakteriami gronkowca wśród szczepionych dzieci, dla przykładu wnioski z publikacji w Journal of the American Medical Association mówią o negatywnej zależności między nosicielstwem zawartych w szczepionkach szczepów streptococcus pneumoniae a bakteriami gronkowca (łac. Staphylococcus aureus), wybrany cytat:

“Conclusions: Streptococcus pneumoniae carriage, specifically of vaccine-type strains, is negatively associated with S aureus carriage in children. The implications of these findings in the pneumococcal vaccine era require further investigation.”

Źródło: Association Between Carriage of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in Children, Journal of the American Medical Association 2004

Gronkowiec?

Czy podawanie Prevenaru powoduje zwiększone występowanie gronkowca?

Pozbądź się kilku serotypów bakterii streptococcus pneumo przy użyciu Prevenaru a kolejne serotypy pojawią się aby wypełnić lukę w towarzystwie bakterii gronkowca.

Wielką nadzieją na pomyślne rozwiązanie tej sytuacji jest idealistyczna wizja, że MOŻE nowe serotypy pneumokoka będą powodować lżejsze zachorowania, lub nawet, że mechanizm zastępowania się serotypów nie nastąpi. Liczono, że eliminacja tych bakterii spowoduje, że choroby takie jak bakteryjne zapalenie opon mózgowych po prostu staną się tylko odległym wspomnieniem. Tak jak rzekomo stało się to z chorobami wywołanymi przez bakterie Hib (Haemophilus influenzae typu B), co uznawane jest jako absolutny sukces wakcynologii. Czytaj dalej >> Fakty o Hib

Pneumokoki-> Gronkowiec.

A Pneumokoki-> Hib?

Wiele ostatnich badań pokazuje zależność między bakteriami, które kolonizują ludzki organizm, o czy możemy przeczytać w publikacji z 2006 roku w czasopiśmie Pediatrics:

„Kolejne ostatnio przeprowadzone badanie pokazało wzrost liczebności bakterii H. influenzae i Moraxella catarrhalis w płynie z ucha środkowego pośród dzieci szczepionych PCV7

Źródło: Effect of Pneumococcal Conjugate Vaccine on Nasopharyngeal Bacterial Colonization During Acute Otitis Media , Pediatrics 2006

Co to wszystko oznacza? Wyeliminuj pneumokoki a w zamian wzrośnie liczba bakterii H. influenzea i innych. To jest fakt.  Między bakteriami pneumo i h.influenzae istnieje konkurencja międzygatunkowa, której detale nie są do końca poznane. Lektura, od której można zacząc pogłębiać ten temat: The Role of Innate Immune Responses in the Outcome of Interspecies Competition for Colonization of Mucosal Surfaces, Plos 2005.

Innym wymienionym już przykładem konkurencji międzygatunkowej jest związek między pneumokokami a gronkowcem.

Najistotniejsze pytanie dotyczące tych szczepionek (Hib i pneumokoki) brzmi: jaki jest ich całkowity efekt biorąc pod uwagę wszystkie mechanizmy?

O ile mniej przypadków chorób inwazyjnych zdarza się jeśli wliczymy mechanizm zastępowania się serotypów lub typów bakterii?

Im węższa perspektywa oceny tych szczepionek tym lepiej prezentuje się ich skuteczność. Im szersza perspektywa, tym wyraźniej rzekoma skuteczność okazuje się równa zeru.

Ocena całkowitego efektu szczepień przeciwko pneumokokom: patrząc jedynie na liczbę przypadków wywołanych przez serotypy zawarte w szczepionkach dojdziemy do fałszywego wniosku, że szczepione dzieci odniosły wymierne korzyści. Jednak biorąc pod uwagę bezlitosny mechanizm zastępowania się serotypów pneumokoków wtedy ocena szczepień przeciwko pneumokokom wypadnie zupełnie inaczej. Ponadto zastępowanie się serotypów to tylko jeden problemów związanych z tymi szczepionkami.

Dla przykładu autorzy badania z 2006 roku opublikowanego w Clin Infect Dis. dochodzą do następującego wniosku:

„Wnioski: liczba szpitalnych wypisów osób przyjętych z powodu inwazyjnej choroby pneumokokowej włącznie z meningitis zamalała od czasu wprowadzenia heptewalentnej szczepionki pneumokokowej. Spadek hospitalizacji związanych z chorobą pneumokokową nastąpił najwyraźniej w grupie wiekowej powyżej 65 roku.”

Źródło: Trends in Invasive Pneumococcal Disease—Associated Hospitalizations, Clin Infect Dis 2006

Brzmi jak powód do świętowania wielkiego sukcesu tego preparatu (wówczas PCV-7), czyż nie?

To prawda, że zmniejszyła się liczba przypadków choroby pneumokokowej, ale kiedy przyjrzymy się kompletnemu obrazowi sytuacji włącznie z mechanizmem rywalizacji gatunkowej bakterii to ujrzymy zupełnie inny obraz. W tej samej publikacji znajdziemy wykres pokazujący spadek bakteriemii pneumokokowej i jednoczesny wzrost bakteriemii innych gatunków bakterii, które wypełniły powstałą lukę w ekosystemie. W efekcie końcowym widać całkowity wzrost liczby bakteriemii w badanym okresie 1998 – 2003 (kwadraty = bakteriemia, trójkąty = bakteriemia pneumokokowa).

Źródło: Trends in Invasive Pneumococcal Disease—Associated Hospitalizations, Clin Infect Dis. (2006)

Można by argumentować, że preparat Prevenar zapobiega bakteryjnemu zapaleniu opon mózgowych – najcięższej formy zakażenia bakteryjnego. Jednak zebrane liczba w tej samej publikacji pokazują, że tak się nie stało w badanym okresie. Użycie Prevenaru miało znikomy wpływ na zmniejszenie liczby bakteryjnych zapaleń opon mózgowych gdy weźmiemy pod uwagę efekt zastępowania:

Źródło: Trends in Invasive Pneumococcal Disease—Associated Hospitalizations, Clin Infect Dis. (2006)

Taki sam efekt zaobserwowano również we Francji i opisano w 2011 w Journal of Pediatric Infectious Disease. Porównano liczbę zachorowań na pneumokokowe meningitis w okresie 2001-2002 i 2007-2008:

„In France, despite a high rate of pneumococcal conjugate vaccine coverage, the number of cases of pneumococcal meningitis in children did not decline significantly between 2001–2002 (n = 264) and 2007–2008 (n = 244). A decline was observed among children < 2 years old (185 [70.1%] to 134 [54.9%] cases; P = 0.0004), but was counterbalanced by an increase among children ≥ 2 years old (79 [29.9%] to 110 [45.1%] cases).

Źródło: PneumococcaL meningitis in french children before and after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine, Journal of Pediatric Infectious Disease 2011

Jednak najbardziej alarmujący jest efekt użycia Prenevaru polegający na w zastępowaniu pneumokoków gronkowcem,  zaobserwowany w ramach badań klinicznych dzieci szczepionych PCV7 i opisany w Lancet w 2004 roku:

 „Wśród dzieci z powtarzającymi się ostrymi zapaleniami ucha środkowego, które szczepione były heptavalentnymi preparatmi pneumokokowymi stwierdzono wymianę kolonizujących się bakterii pneumokoków na nieszczepionkowe serotypy i wzrost zachorowań po szczepieniu na ostre zapalenie ucha środkowego wywołane gronkowcem. (…) Te obserwacje sugerują naturalną rywalizację między kolonizującymi się serotypami pneumokoków zawartych w szczepionce a gronkowcem, co może wyjaśnić wzrost zachorowań na zapalenie ucha wywołanych przez gronkowca po szczepieniu przeciw pneumokokom.”

Źródło: Colonisation by Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in healthy children, Lancet 2004


Ale jak to działa?

Prawdopodobny mechanizm zależności między pneumokokami a gronkowcem


Cały mechanizm zależności opisany został w  Journal of Bacteriology w 2006 roku:

The bactericidal activity of Streptococcus pneumoniae toward Staphylococcus aureus is mediated by hydrogen peroxide. Catalase eliminated this activity. Pneumococci grown anaerobically orgenetically lacking pyruvate oxidase (SpxB) were not bactericidal, nor were nonpneumococcal streptococci. These results provide a possible mechanistic explanation for the interspecies interferenceobserved in epidemiologic studies.

Źródło: Interference between Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus: In Vitro Hydrogen Peroxide-Mediated Killing by Streptococcus pneumoniae, Journal of Bacteriology, July 2006

Aktywność bakterii Streptococcus penumoniae wobec Staphylococcus aureus jest pośredniczona przez nadtlenek wodoru. W uproszczeniu bakterie pneumokoka zatruwają gronkowca nadtlenkiem wodoru.

Jakie to ma znaczenie?

Autorzy publikacji w czasopiśmie JAMA z 2004 roku dochodzą do takich wniosków:

„Wnioski: Nosicielstwo bakterii streptoccocus pneumoniae, zwłaszcza serotypów objętych szczepieniami,  jest negatywnie powiązane z nosicielstwem bakterii gronkowca u dzieci. Wpływ tych obserwacji w erze szczepień przeciwko pneumokokom wymaga dalszych badań.”

Źródło: Association Between Carriage of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in Children, JAMA 2004

Nie można zamknąć drzwi na pneumokoki poprzez szczepienia bez otwierania okna dla gronkowca. Ta zmiana w „ekosystemie” wychodzi poza dzieci szczepione Prevenarem. W wyniku mechanizmu grupowej odporności ten negatywny fenomen można zaobserwować w całej populacji.

W publikacji z 2006 roku w Journal of Bacteriology znajdziemy następujące stwierdzenia:

„Jeśli związek jest przyczynowy i nabycie S. pneumoniae prowadzi do eradykacji gronkowca to użycie szczepionek przeciwko pneumokokom może wyeliminować „ochronny” efekt kolonizacji pneumokoków przeciwko gronkowcowi i nastąpi wzrost kolonizacji gronkowca. Czy zaobserwowany wzrost zachorowań w społecznościach na ciężkie ostre zapalenie ucha środkowego wywołane gronkowcem włącznie z lekoopornym gronkowcem (6) jest częściowo spowodowany niedawnym wprowadzeniem szczepień przeciwko pneumokokom pozostaje do zbadania.”

Źródło: Interference between Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus: In Vitro Hydrogen Peroxide-Mediated Killing by Streptococcus pneumoniae, J Bacteriol. 2006

Jeśli szczepienia przeciwko pneumokok przyczyniają się do epidemii lekoopornego typu gronkowca to jest wielki niepożądany skutek uboczny tych preparatów. Czy zbadanie i poznanie tej zależności nie powinno być najwyższym priorytetem dla służb epidemiologicznych? Powinno. Niestety nie jest. W przygotowaniu jest już przecież szczepionka przeciwko bakteriom gronkowca, następnym serotypom pneumokoka i wiele, wiele innych (np. lista produktów firmy Intercell).

%d blogerów lubi to: